Al combinar nanopartículas de precisión diseñadas que pueden entregar IL-12 con 'inhibidores de puntos de control', los científicos del MIT han encontrado una manera de acelerar el ataque del sistema inmunológico a las células cancerosas de ovario.
En modelos de ratón, el estudio encontró que muchos de los sistemas inmunológicos de los animales demostraron reconocimiento de las células tumorales cinco meses después del tratamiento. La inmunoterapia contra el cáncer emplea medicamentos que activan las células inmunitarias del cuerpo para atacar tumores, representando una estrategia esperanzadora para abordar varias formas de cáncer. Sin embargo, no es efectiva para ciertos tumores, como el cáncer de ovario.
Para abordar esta limitación, investigadores del MIT han desarrollado nuevas nanopartículas que pueden entregar IL-12, una molécula que estimula el sistema inmunológico, directamente a los tumores de ovario. Cuando se utilizan junto con medicamentos de inmunoterapia llamados inhibidores de puntos de control, IL-12 ayuda al sistema inmunológico a atacar células cancerosas.
En un modelo de ratón de cáncer de ovario, los investigadores mostraron que esta combinación de tratamientos podría eliminar tumores metastásicos en más del 80 % de los ratones utilizados. Cuando los ratones fueron inyectados con células cancerosas adicionales para imitar la recurrencia del tumor, las células inmunitarias reconocieron las proteínas del tumor y las eliminaron con éxito nuevamente.
Hammond y Darrell Irvine, un profesor especializado en inmunología y microbiología en el Instituto de Investigación Scripps, son los autores principales del nuevo estudio. El autor principal del artículo es Ivan Pires, PhD ’24, quien actualmente es investigador postdoctoral en el Hospital Brigham y de Mujeres. Su estudio fue publicado en Nature Materials.
'Acelerando el Proceso'
La mayoría de los tumores producen y liberan proteínas que inhiben las células inmunitarias, resultando en un microambiente que debilita la respuesta inmune. Las células T están entre los agentes más efectivos para destruir células tumorales, pero a menudo son obstaculizadas o bloqueadas por las células cancerosas, impidiendo que ataquen el tumor.
Los inhibidores de puntos de control son un tratamiento aprobado por la FDA, destinado a eliminar estos efectos inhibitorios en el sistema inmunológico al eliminar las proteínas que suprimen la inmunidad, permitiendo así que las células T ataquen las células tumorales.
En ciertos cánceres, como formas específicas de melanoma y cáncer de pulmón, aliviar estos efectos inhibitorios es suficiente para estimular el sistema inmunológico a atacar las células cancerosas. Por el contrario, los tumores ováricos poseen numerosos mecanismos para suprimir el sistema inmunológico, lo que a menudo hace que los inhibidores de puntos de control por sí solos sean inadecuados para desencadenar una respuesta inmune.
IL-12 proporciona un método para 'acelerar' al mejorar las células T y otras células inmunitarias. Sin embargo, se necesitan cantidades sustanciales de IL-12 para provocar una respuesta robusta, lo que puede resultar en efectos adversos derivados de la inflamación generalizada.
Estos efectos adversos varían desde síntomas similares a los de la gripe (fiebre, problemas gastrointestinales, dolores de cabeza y fatiga) hasta complicaciones más serias como toxicidad hepática y síndrome de liberación de citoquinas, que pueden resultar en la muerte.
En un estudio de 2022, el laboratorio de Hammond desarrolló nanopartículas capaces de entregar IL-12 directamente a las células tumorales, lo que permite la administración de dosis más grandes mientras se minimizan los efectos secundarios asociados con la inyección del fármaco. Sin embargo, estas partículas a menudo liberaban su carga en un solo estallido al llegar al tumor, lo que impedía su capacidad para provocar una respuesta robusta de células T.
En el nuevo estudio, los investigadores alteraron las partículas para facilitar una liberación más gradual de IL-12, que abarca aproximadamente una semana. Esto se logró empleando un enlace químico diferente para unir IL-12 a las nanopartículas.
Las partículas están compuestas de pequeñas gotas grasas denominadas liposomas, con moléculas de IL-12 fijadas a su superficie. En esta investigación, los científicos emplearon un enlace llamado maleimida para unir IL-12 a los liposomas. Este enlace exhibe una mayor estabilidad en comparación con el utilizado en la generación anterior de partículas, que era propenso a la ruptura por proteínas presentes en el cuerpo, lo que resultaba en una liberación prematura.
Los investigadores aplican un recubrimiento de polil-glutamato (PLG) a las partículas, asegurando que lleguen a su destino previsto y facilitando su objetivo directo de las células tumorales ováricas. Al llegar a los tumores, las partículas se adhieren a las superficies de las células cancerosas, donde liberan lentamente su carga y estimulan a las células T adyacentes.
Tumores en desaparición
En experimentos realizados en ratones, los investigadores demostraron que las partículas que transportan IL-12 eran capaces de reclutar y activar eficazmente a las células T que atacan los tumores.
Los modelos de cáncer utilizados en estas investigaciones son metastásicos, lo que significa que los tumores se desarrollaron en la cavidad peritoneal, que abarca las superficies de los intestinos, hígado, páncreas y otros órganos, así como los ovarios. Los tumores incluso eran observables en los tejidos pulmonares.
Inicialmente, los investigadores realizaron pruebas con las nanopartículas de IL-12 de forma independiente, demostrando que este tratamiento erradicó con éxito los tumores en aproximadamente el 30 % de los ratones. El equipo observó un aumento notable en la cantidad de células T que se reunieron dentro del microambiente tumoral.
Los investigadores luego administraron las partículas a ratones junto con inhibidores de puntos de control. Este tratamiento dual curó a más del 80 % de los ratones. Esto se observó incluso cuando los investigadores emplearon modelos de cáncer de ovario que exhiben una resistencia significativa a la inmunoterapia o a los agentes de quimioterapia convencionales utilizados para el cáncer de ovario.
Los pacientes diagnosticados con cáncer de ovario típicamente se someten a intervención quirúrgica antes de la quimioterapia. Aunque este enfoque es inicialmente efectivo, cualquier célula cancerosa residual a menudo puede crecer en nuevos tumores. Desarrollar una memoria inmune de las proteínas tumorales puede ayudar a mitigar la probabilidad de tales recurrencias.
Los investigadores encontraron que el sistema inmunológico fue capaz de reconocer y matar células tumorales cuando los ratones curados fueron reinyectados con ellas cinco meses después del tratamiento.
“No vemos que las células cancerosas puedan desarrollarse nuevamente en ese mismo ratón, lo que significa que sí tenemos una memoria inmune desarrollada en esos animales”, dijo Pires.
Los investigadores están actualmente colaborando con el Centro Deshpande de Innovación Tecnológica del MIT para establecer una empresa que esperan desarrolle aún más su tecnología de nanopartículas.
El estudio recibió apoyo financiero de los Institutos Nacionales de Salud, el Centro Marble para Nanomedicina, el Centro Deshpande para Innovación Tecnológica, el Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard, así como la subvención de apoyo (núcleo) del Instituto Koch proporcionada por el Instituto Nacional del Cáncer.
Fuente: Instituto Tecnológico de Massachusetts
Crédito de la imagen: Silver Place/Shutterstock.com
Referencia de la revista: Pires, S, I., et al. (2025) Nanopartículas que liberan IL-12 para la inmunoterapia efectiva del cáncer de ovario metastásico. Nature Materials. doi.org/10.1038/s41563-025-02390-9
